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Ménopause et andropause

Effets du vieillissement sur l’axe HPG

Avec le vieillissement, la régulation de l’axe HPG (voir section Axe HPG) se déstabilise, menant ainsi à un arrêt complet chez la femme ou partiel chez l’homme de la production d’hormones sexuelles. Dans le cas de la femme, la ménopause correspond à l’arrêt de la fonction folliculaire de l’ovaire, c’est-à-dire que l’ovaire a épuisé la quantité d’ovocytes disponibles. En effet, chez la femme, l’ovogenèse, soit la production d’ovocytes, ne se produit qu’au niveau embryonnaire, contrairement à l’homme chez qui la spermatogenèse se poursuit toute la vie. Ainsi, chaque femme débute sa vie avec un pool ovarien et c’est cette quantité d’ovules qui déterminera à quel moment se déclenchera la ménopause. Lorsque tous les follicules ont été utilisés, la production d’hormones sexuelles cesse dans la gonade. Ceci enlève la rétro-inhibition au niveau hypothalamique et pituitaire, stimulant ainsi la sécrétion continue, et non pulsatile, de GnRH, de FSH et de LH sans qu’il y ait production d’estrogène ou de progestérone. Chez l’homme, bien qu’il puisse se produire au niveau hypothalamique ou pituitaire, le dérèglement se produit majoritairement dans le testicule qui perd de son efficacité à produire de la testostérone avec l’âge. En effet, dès la troisième décennie de vie, la production de testostérone commence à diminuer lentement. La déficience en androgènes chez l’homme se produit donc graduellement par rapport à la femme. Toutefois, comme la rétro-inhibition est aussi diminuée chez l’homme, les quantités de gonadolibérine et de gonadotrophines sont augmentées. Bref, ce sont à ces changements endocriniens que sont dues les principales manifestations symptomatiques associées à la ménopause et à l’andropause.

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Ménopause vs Andropause : Difficulté de diagnostic chez les hommes

Bien que la ménopause soit reconnue comme une condition existante depuis très longtemps dans la littérature, ce n’est que depuis le début du XXIe siècle que les scientifiques se sont mis en tête de chercher son éponyme masculin, l’andropause. Même s’il ne s’agit pas du miroir du processus féminin de la ménopause, beaucoup de preuves tendent aujourd’hui vers l’existence de ce qui pourrait être appelé une « andropause ». Toutefois, il existe, encore des réserves quant à l’existence de cette dernière et, surtout, par rapport à la façon dont il faut gérer cette condition.

Diagnostiquer la ménopause

Tout d’abord, les symptômes de la ménopause sont plus facilement identifiables, autant par la personne qui en fait l’expérience que par le professionnel de la santé qui doit poser un diagnostic. D’abord, les professionnels de la santé, en considérant l’âge de la patiente, pensent à la ménopause dès les manifestations de certains symptômes dans la période de la périménopause, soit la période où la fonction folliculaire de l’ovaire est grandement diminuée, mais pas encore complètement interrompue. Les symptômes associés sont une irrégularité menstruelle, des bouffées de chaleur, des sueurs nocturnes, des difficultés du sommeil, de l’irritabilité, des sautes d’humeur, des difficultés de concentration, des pertes de mémoire, un gain pondéral au niveau abdominal, de l’ostéoporose, une diminution de la libido ainsi que de la sécheresse vaginale. Par contre, le diagnostic officiel de ménopause se pose lorsqu’une femme a une période d’aménorrhée de 12 mois consécutifs, soit l’arrêt des menstruations pendant une période d’un an. Toutefois, étant donné que l’arrêt de la production d’estrogène et de progestérone est brusque et ces manifestations très évidentes, il y a très peu de chances de poser un mauvais diagnostic ou de commencer une hormonothérapie non nécessaire. La seule exception à ceci étant les cas de ménopauses précoces qui sont parfois confondus au premier abord avec une grossesse.

Diagnostiquer l’andropause

Pour l’homme, le tableau est très différent puisque le déficit en androgènes s’installe graduellement. Toutefois, ce déficit, quoiqu’il constitue un phénomène normal associé au vieillissement, n’affecte pas tous les hommes au même degré d’intensité. Ainsi, le terme andropause n’est pas vraiment approprié dans ce cas, car contrairement à la ménopause, il ne s’agit pas d’un arrêt complet de la fonction endocrine testiculaire, mais bien d’une diminution de cette dernière. Les spécialistes de la santé ont donc préférentiellement choisi d’utiliser les expressions « déficit androgénique lié à l’âge »  (DALA) ou encore « syndrome de déficit en testostérone » (SDT) qui conviennent mieux à la condition inhérente. En effet, chez les hommes, la quantité de testostérone produite par les gonades commence à diminuer à partir de la troisième décennie de vie à un rythme d’environ 1 à 2% par année. Toutefois, cette apparition graduelle du déficit a aussi des répercussions négatives puisqu’elle complique grandement le diagnostic par les professionnels de la santé. Même s’il a été établi qu’une diminution de la fonction endocrine testiculaire s’installe graduellement chez tous les hommes, une diminution de la quantité de testostérone n’est pas suffisante pour permettre de diagnostiquer et d’envisager l’utilisation d’une hormonothérapie. Néanmoins, puisque les symptômes du DALA se manifestent progressivement, l’individu ne perçoit pas nécessairement ces changements avec clarté ou n’en fait simplement pas mention à son médecin. Ce dernier doit donc être en mesure de cerner une constellation de symptômes physiques et psychologiques chez un patient dont l’âge laisse suggérer ce diagnostic et qui ne se sent pas nécessairement moins en santé qu’auparavant. Voici certains de ces symptômes : diminution de la libido, dysfonction érectile, insomnie, dépression, irritabilité, sautes d’humeur, problèmes de concentration, perte d’énergie ou de force musculaire, gain de poids viscéral, perte de masse musculaire et gynécomastie. De plus, étant donné que cette condition n’est connue que depuis peu de temps, certains professionnels ne possèdent pas toutes les connaissances requises et, par le fait même, ne pensent pas toujours au déficit androgénique et attribue ces symptômes à d’autres problèmes de santé comme la dépression majeure ou encore l’hypothyroïdie. Ainsi, certains passent à côté du diagnostic, par exemple, parce qu’ils ne mesurent que le taux de testostérone sanguin total. Il faut savoir qu’avec l’âge, il y a une quantité augmentée de globulines de fixation des hormones sexuelles (Sex-hormon Binding Globuline ou SHBG), une protéine à laquelle est fixée la presque totalité de la testostérone voyageant dans la circulation sanguine. Or, comme la testostérone sous forme libre, soit celle non fixée à la SHBG, est diminuée, la biodisponibilité de la testostérone, c’est-à-dire la capacité de diffuser dans les tissus du corps, est diminuée. Alors, bien qu’il n’y ait pas un manque global de testostérone, le manque partiel peut être suffisant pour occasionner les symptômes d’un déficit.

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Ménopause, andropause, hormones sexuelles et démence

La démence est une forme de maladie mentale associée au vieillissement, la plus connue de toutes étant la maladie d’Alzheimer. Toutefois, très peu de gens savent que deux fois plus de femmes que d’hommes sont diagnostiquées pour la maladie d’Alzheimer et qu’elles le sont à un âge plus jeune que les hommes. Plusieurs questionnements surgissent de cette différence entre hommes et femmes : Y a-t-il deux fois plus de femmes atteintes parce qu’elles ont une plus longue espérance de vie? Y a-t-il des changements métaboliques particuliers propres à la femme qui pourraient expliquer cette divergence? Ces questionnements ont été la piste permettant de découvrir comment la ménopause, et plus tard, l’andropause, peuvent avoir un impact sur le développement de cette démence.

L’Alzheimer

Tout d’abord, il faut faire une distinction entre les déficits cognitifs normaux dans le continuum du vieillissement et ceux associés à l’Alzheimer (voir section Troubles cognitifs légers et maladies d’Alzheimer). En vieillissant, il est normal que chez plusieurs personnes les facultés cognitives, comme la mémoire, soient moins performantes que lorsqu’elles avaient 20 ans. Par contre, ces déficits ne sont pas assez significatifs pour perturber la vie quotidienne de l’individu. Dans le cas de l’Alzheimer, les déficits qui se produisent deviennent rapidement assez significatifs pour que la personne ne parvienne plus à vivre une vie normale (ex : ne pas retrouver son chemin à quelques coins de rues de sa demeure, mettre les objets dans des endroits incongrus et ne pas les retrouver par la suite ou encore oublier de faire des choses aussi simples et essentielles que de manger trois fois par jour).

Cette démence est liée à plusieurs processus pathologiques comme l’accumulation de plaques séniles et d’enchevêtrements neurofibrillaires. Ces processus mènent éventuellement à la dégénérescence de certaines structures du cerveau dont l’hippocampe, une structure essentielle à la mémoire. Les déficits de l’Alzheimer se présentent  d’abord sous forme de pertes de mémoires suffisamment significatives pour que cela gêne la personne concernée ou son entourage (ex : se répéter à plusieurs reprises lors de la même conversation, confondre des mots ou oublier des mots simples, oublier le nom des personnes, ne pas porter des vêtements appropriés pour le temps qu’il fait). Cependant, plusieurs autres déficits se manifestent progressivement comme des changements comportementaux allant parfois même jusqu’à de l’agressivité envers les proches, des difficultés de langage ou des  perceptions visuelles et spatiales modifiées. Le décès, secondaire à des complications associées avec les fonctions perdues au cours de la maladie, survient éventuellement.

Métabolisme pathologique de l’Alzheimer

Les effets observés sont secondaires aux modifications pathologiques qui surviennent dans les neurones, suite à la diminution considérable du taux d’hormones sexuelles chez la femme. Tout d’abord, plusieurs indices permettent de supposer que la cellule entre en mitose, c’est-à-dire en processus de division cellulaire. Ce processus comprend 4 étapes distinctes :

  • La première étape , nommée prophase, débute par le démantèlement de la membrane du noyau de la cellule, ce qui permet l’accès aux chromosomes. Chaque chromosome a été répliqué, lui donnant l’aspect de la lettre X, pour que chacune des cellules créées puisse en avoir une copie.
  • Lors de la deuxième étape, la métaphase, les chromosomes sont alignés au centre de la cellule pour permettre l’étape suivante, l’anaphase.
  • Pendant l’anaphase (la troisième étape), les chromosomes sont séparés en deux et tirés par des structures nommées microtubules vers les deux pôles de la cellule.
  • Au cours de la quatrième étape, la télophase, la cellule se divise en deux et reforme une membrane autour des chromosomes pour former son noyau.

Normalement, les neurones adultes ne se divisent pas, mais il semble que, dans le cas de l’Alzheimer, la cellule entre de nouveau en mitose. Toutefois, la cellule n’est plus capable d’accomplir l’anaphase. Puisque les neurones ne parviennent pas à compléter la division cellulaire, cela déclenche la cascade apoptotique, c’est-à-dire le processus par lequel le corps élimine les cellules anormales de l’organisme. Cette modification du phénomène d’apoptose se répercute sur le métabolisme du précurseur de la protéine bêta-amyloïde (AßPP). Dans une personne saine, ce précurseur n’est pas transformé en protéine bêta-amyloïde (Aß). Il s’agit donc de la voie non-amyloïdogénique. Néanmoins, chez les individus atteints de la maladie d’Alzheimer, la voie amyloïdogénique est enclenchée. L’Aß est donc produite et s’accumule en plaques séniles qui sont toxiques pour les régions de cerveau où elles se développent. Bref, tous ces changements finissent par provoquer la mort cellulaire et, incidemment, la perte de synapses, ce qui contrevient aux fonctions normales des régions du cerveau impliquées dans la maladie d’Alzheimer.

Pour en savoir plus sur ce mécanisme
Dans la maladie d’Alzheimer, l’anaphase ne peut être complétée puisqu’une protéine essentielle, nommée protéine tau, est hyperphosphorylée. La phosphorylation, soit l’ajout d’un groupement supplémentaire de phosphate à la protéine tau est normale durant l’anaphase et permet de détacher le microtubule du chromosome et déclenche sa dépolymérisation. Éventuellement, le groupement phosphate est retiré et le kinétochore, nom donné aux microtubules accrochés aux chromosomes pour les séparer, se polymérise et s’attache à la protéine tau. Toutefois, lorsque davantage de groupe phosphate sont ajoutés durant l’hyperphosphorylation, cela a pour effet d’empêcher l’attachement des kinétochores puisqu’ils n’arrivent pas se fixer à la protéine tau. Ces microtubules s’accumulent donc et forment les enchevêtrements neurofibrillaires qui caractérisent cette maladie.

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Liens avec la ménopause

Tout d’abord, l’une des hypothèses avancées pour expliquer les changements pathologiques liés à la maladie d’Alzheimer est que lorsque les stéroïdes sexuels cessent d’être produits à la ménopause (Voir section Ménopause et andropause sous-section Effets du vieillissement sur l’axe HPG), cela  amène les neurones différenciés à sortir de la phase G0 du cycle cellulaire, c’est-à-dire la phase de latence où la cellule ne se divise pas, et à entrer de nouveau dans le cycle cellulaire, donc à se diviser. En effet, l’estrogène aurait un effet trophique sur les neurones, c’est-à-dire qu’il favorise la survie des neurones ainsi que la création de nouvelles synapses, permettant ainsi une certaine plasticité synaptique. Bref, il favorise le maintien de l’état de latence. Ainsi, lorsque les niveaux d’estrogène chutent drastiquement, cette protection n’est plus efficace et le milieu hormonal redevient semblable à celui durant le développement fœtal, moment où le cerveau est en croissance. Les neurones se dédifférencient donc et entrent en mitose.

L’estrogène jouerait également un rôle neuroprotecteur contre plusieurs conditions neurotoxiques telle que l’ischémie ou la toxicité ß-amyloïde. D’ailleurs, l’hippocampe et les lobes frontaux, qui jouent un rôle important dans la mémoire, possèdent tous les deux des récepteurs d’estrogène. La suppression de l’estrogène aurait comme effet de favoriser la voie amyloïdogénique plutôt que non-amyloïdogénique à partir de son précurseur. L’estrogène ne protège donc plus contre la toxicité de l’Aß qui s’accumule. En ce sens, la suppression de l’estrogène a pour conséquence de retirer la protection de ces régions à la toxicité des plaques séniles.

Pour en savoir plus sur ce mécanisme
La chute d’estrogène aurait également un impact sur le développement de l’Alzheimer parce que l’estrogène joue un rôle dans l’homéostasie du calcium intracellulaire, soit dans l’équilibre des niveaux de calcium entre l’extérieur et l’intérieur de la cellule. Or, cette homéostasie permet de contrer l’excitoxicité du glutamate. En maintenant l’équilibre, l’estrogène protège donc de la toxicité du glutamate. Finalement, l’estrogène aurait encore un rôle neuroprotecteur puisqu’il régule l’expression de la famille de protéines Bcl-2, dont plusieurs ont un rôle anti-apoptotique. Le retrait de l’estrogène réduit le nombre de protéines Bcl-2, favorisant ainsi la mort cellulaire.

Toutefois, une autre hypothèse qui expliquerait le développement de la pathologie de l’Alzheimer est non pas directement la diminution des stéroïdes sexuels, mais bien l’augmentation des gonadotrophines secondaires à la ménopause, en particulier la LH. En effet, cette dernière, contrairement à la FSH, réussit à traverser la barrière hémato-encéphalique. D’abord, il faut savoir qu’il y a une grande homologie entre la LH et la gonadotrophine chorionique (hCG), une hormone produite par le placenta durant le développement fœtal. Or, cette hormone serait un puissant mitotique, donc provoquerait la division cellulaire. De plus, les régions du cerveau touchées par cette maladie sont celles qui expriment le plus de récepteurs de LH. Finalement, tout comme la chute d’estrogène, l’augmentation de LH favoriserait la formation des plaques séniles.

Et les hommes dans tout cela?

Les hommes souffrent aussi d’Alzheimer, mais beaucoup moins que les femmes et le développent plus tard au cours de leur vie. Pourquoi alors un ratio 2:1? Certes, l’explication fournie dans cet article ne tient compte que des femmes, mais elle est aussi applicable à l’homme puisque la testostérone aurait également un effet neuroprotecteur. Toutefois, il n’a pas été précisément déterminé s’il s’agit d’un effet direct ou indirect provenant du fait qu’une enzyme présente en grande concentration chez l’homme, l’aromatase, permet d’obtenir de l’estradiol, un estrogène, à partir de la testostérone. La testostérone empêche donc, tout comme l’estrogène, le déclenchement d’une mitose et protègent des substances neurotoxiques. La principale différence entre les hommes et les femmes réside donc dans le fait que la perte de stéroïdes sexuels et l’augmentation de la gonadotrophine LH sont moins soudaines et arrivent à un âge plus avancé chez les hommes (Voir Section Ménopause et andropause, sous-section ménopause vs. andropause : difficulté de diagnostic chez les hommes).