Régulation de la production d’hormones sexuelles et cycle menstruel

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Malgré le fait qu’il ne soit désormais plus le sujet de tabou qu’il était par le passé, le cycle menstruel reste un phénomène hormonal complexe que peu de gens connaissent et comprennent en totalité. En effet, beaucoup de gens peuvent vous dire, par exemple, qu’il comprend une phase pré-ovulatoire, une ovulation, une phase post-ovulatoire et que des hormones sont impliquées. Néanmoins, la section suivante cherche à aller plus loin dans la compréhension de ce phénomène en abordant la régulation endocrine qui le sous-tend et en expliquant pourquoi, par exemple, les menstruations n’apparaissent que durant l’adolescence ou pourquoi les hommes ne connaissent pas, à l’inverse des femmes, de cycle dans leur production d’androgènes.

Petite enfance

Tout d’abord, la régulation de la production d’estrogène, de progestérone et de testostérone est régie par l’axe hypothalamo-pituito-gonadique (HPG), et ce, dès le début de la vie. En effet, même à l’état de fœtus, nous sommes exposés à des hormones sexuelles, dont de l’estrogène provenant du placenta maternel. Le fœtus développe d’abord un axe HPG fonctionnel, permettant la production de GnRH, de FSH et de LH, puis il développe son système de rétro-inhibition. À cause de l’inhibition créée par les estrogènes placentaires, le niveau des hormones endogènes, soient celles qui sont synthétisées par l’individu lui-même, devient très bas. Ainsi, lorsque la naissance se produit, et que le placenta cesse de subvenir aux besoins de l’enfant, la production de stéroïdes sexuels atteint des fréquences pulsatiles comparables à celles observables durant la puberté. En effet, la diminution d’estrogène stimule l’activité de l’axe HPG. On assiste donc à l’activation d’une sécrétion pulsatile de GnRH par les neurones de l’hypothalamus seulement quelques heures après la naissance chez le garçon, augmentant la sécrétion de testostérone de façon marquée. Cette sécrétion d’hormones se maintient jusqu’à environ 6 mois chez le jeune garçon et semble permettre le développement des différentes cellules constituant le testicule. Chez la jeune fille, le maintien sera jusqu’à 18 mois de vie.

Enfance

Par la suite, les jeunes garçons et les jeunes filles entrent dans l’enfance, période de latence durant laquelle la sécrétion pulsatile de GnRH, et donc de FSH et de LH, devient plus lente. Il y a donc une diminution marquée de la production d’hormones sexuelles jusqu’à l’avènement de la puberté. Bien que le phénomène exact qui mène à une diminution importante de la production de stéroïdes suite à la naissance ne soit pas encore connu avec certitude, deux mécanismes semblent pouvoir jouer un rôle. Tout d’abord, le phénomène de rétro-inhibition en lui-même pourrait devenir plus sensible, faisant en sorte que des doses plus faibles d’hormones suffisent à réguler l’axe hypothalamo-pituito-gonadique. De plus, le système nerveux jouerait également un rôle dans l’inhibition de l’hypothalamus en empêchant la stimulation nerveuse de ce dernier. Ce serait les canaux de types GABAergiques, c’est-à-dire sensibles à l’acide gamma-aminobutyrique, qui seraient en cause. Lorsque ces canaux sont activés en période néonatale, ils sont excitateurs. Toutefois, une fois passée cette période, ils agissent en inhibiteurs en provoquant une entrée massive de chlore dans le neurone et le rendant ainsi hypo-réactif à un influx pouvant lui être transmis. Bref, le message nerveux est arrêté avant d’avoir atteint sa cible, soit l’hypothalamus dans ce cas. Ces deux hypothèses agiraient donc ensemble afin de diminuer la production d’hormones au cours de l’enfance.

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Adolescence

Ce ralentissement dans la production n’est que momentané puisque, lorsque la puberté survient, la production d’hormones sexuelles retrouve un rythme accéléré. D’abord, c’est principalement la nuit que l’inhibition du système nerveux central est diminuée et que la sécrétion pulsatile de GnRH et de LH est significative. Pourtant, les causes provoquant en soi la fin de l’inhibition de l’axe hypothalamo-pituito-gonadique et le début de la puberté sont encore incertaines. Il semble que l’indice de masse corporel (IMC), une mesure prenant en compte la masse et la taille d’un individu, joue un rôle important dans le déclenchement de la puberté. Cette corrélation est observable par l’âge des premières menstruations. En effet, chez les jeunes filles ayant un IMC supérieur à 25 et souffrant donc d’embonpoint ou d’obésité, l’âge des premières menstruations est diminué par rapport à la moyenne populationnelle tandis qu’à l’inverse, chez les jeunes filles pratiquant la danse, la gymnastique ou un entraînement sportif intensif, l’âge des premières menstruations est augmenté par rapport à la moyenne populationnelle. Ce serait la leptine, une hormone produite par les cellules adipeuses, qui serait en cause. Bien que le principal rôle de cette hormone soit de réguler la satiété, elle semble aussi indiquer à l’hypothalamus si les réserves de graisses sont suffisantes pour fournir l’énergie nécessaire au cycle menstruel. Une famille de peptides a récemment été découverte et il semble qu’elle pourrait être impliquée également dans le phénomène. Cette famille de peptides, les kisspeptines, stimule la production pulsatile de GnRH. Elles joueraient donc un rôle important dans le déclenchement de la puberté. Finalement, l’hérédité a une influence certaine sur l’âge de déclenchement de la puberté, en particulier sur l’âge de la ménarche, soit le début des menstruations.

La puberté est différente chez les garçons et les filles, mais débute dès l’âge de 7 ou 8 ans par ce qu’on appelle l’adrénarche, c’est-à-dire l’augmentation de la production de stéroïdes sexuels par le cortex surrénal. Toutefois, comme la quantité de stéroïdes produite est assez faible, les seuls changements associés sont l’apparition de poils axillaires et pubiens. Les changements que l’on attribue à la puberté ne sont vraiment apparents qu’à partir de la gonadarche, soit l’accélération de la production de stéroïdes par les gonades suite à la diminution de l’inhibition de l’axe HPG. Chez le garçon, il n’y a pas vraiment de moment qui établit de manière claire l’entrée dans la puberté, puisque le principal changement occasionné par l’augmentation de la FSH et de la LH est l’augmentation graduelle du volume testiculaire, pénien, prostatique et du volume des vésicules séminales. Toutefois, la maturation des organes génitaux permet la spermarche qui est la première expérience d’éjaculation chez un garçon. Chez la jeune fille, une faible quantité d’hormones permet la thélarche, soit le développement des seins, alors qu’une quantité plus importante permettra la croissance de l’utérus et la maturation des follicules ovariens, menant vers l’étape-clé de la puberté chez les jeunes filles qu’est la ménarche, soit le déclenchement des premières menstruations.

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Âge adulte

Une fois la puberté commencée chez la femme, le cycle menstruel se met en place en étroite corrélation avec la régulation de la sécrétion de FSH et de LH. Tout d’abord, la sécrétion de GnRH n’est pas continue, mais pulsatile afin d’éviter une désensibilisation. Cela évite que les récepteurs s’habituent et nécessitent une concentration du plus en plus importante d’hormones pour être activés. Toutefois, le rythme auquel la sécrétion de GnRH se produit serait ce qui détermine quelle gonadotrophine sera produite préférentiellement. Ainsi, une fréquence de pulsation plus rapide, soit d’environ 60 minutes, favoriserait la sécrétion de la LH, alors qu’à un rythme plus lent, soit 3 à 4 heures, favoriserait la production de la FSH. Cela s’explique par le fait que l’ovaire produit différents peptides ayant un impact sur la régulation de l’axe hypothalamo-pituito-gonadique. Il produit l’inhibine qui, comme son nom indique, vient inhiber la production de FSH par la glande pituitaire antérieure, l’activine qui vient stimuler la production de FSH et la follistatine, qui elle, vient inhiber l’activine plutôt que la glande pituitaire. Or, la production de follistatine est directement liée à la production de GnRH, de sorte que plus les fréquences de sécrétion sont élevées, plus il y a de follistatine et moins il y a de FSH produit.

Afin de faciliter la compréhension de la régulation endocrine, un cycle de 28 jours sera utilisé dans l’exemple qui suit. Le jour 1 d’un cycle correspond au premier jour des menstruations et au début de la phase folliculaire (phase où la maturation du follicule de l’ovule et l’épaississement de la paroi de l’utérus surviennent en vue de l’ovulation). Au commencement de cette période, les niveaux autant de FSH que de LH sont bas. Durant la première moitié, une augmentation graduelle de la FSH principalement est observable, menant à la maturation du follicule. Cette maturation lui permet de produire de plus en plus d’œstradiol, un estrogène. Ce dernier est différent des autres hormones sexuelles puisqu’il peut autant inhiber la production de GnRH que la stimuler. Cela peut sembler contradictoire, mais ce phénomène dépend fondamentalement d’une valeur seuil. Au fur et à mesure que le follicule ovarien se développe, il devient capable de produire de plus en plus d’estrogène. Lorsque les niveaux d’estrogène augmentent, mais restent sous ce seuil, l’œstradiol provoque une rétro-inhibition de la GnRH, ce qui inhibe la production de FSH. C’est ce qui se produit à partir de la moitié de la phase folliculaire. On assiste à une diminution de la FSH vers un niveau semblable à celui du jour 1 du cycle. Toutefois, étant donné que le follicule continue de se développer, les niveaux d’estrogène continuent d’augmenter et, juste avant l’ovulation au 14e jour, l’estrogène dépasse cette valeur seuil et stimule la production de GnRH, provoquant une augmentation soudaine des niveaux hormonaux de la FSH et de la LH. Les kisspeptines seraient également en cause ici puisque l’augmentation d’œstradiol provoquerait leur sécrétion, et donc, la stimulation de la production de GnRH. C’est le pic de LH qui provoque la rupture du follicule et donc, l’ovulation et l’entrée dans la deuxième phase du cycle, soit la phase lutéale.

Cette phase de 14 jours est caractérisée par la présence non plus d’un follicule complet, mais bien du corps résiduel, aussi appelé corps jaune. Ce dernier, plutôt que de produire de l’œstradiol produit principalement de la progestérone. Celle-ci a pour effet d’empêcher l’action activatrice de l’estrogène et de ramener les concentrations de FSH et de LH au niveau le plus bas du cycle. Lorsqu’il n’y a pas de fécondation, le corps jaune dégénère graduellement, diminuant les niveaux d’estradiol et de progestérone. Lorsque ceux-ci sont assez bas, d’abord la desquamation de la paroi utérine se produit provoquant les menstruations en soi, puis, les niveaux de stéroïdes sexuels ne permettant pas l’inhibition de l’axe HPG, les niveaux de FSH et de LH se mettent à augmenter de nouveau pour permettre la maturation d’un autre follicule. C’est donc cette alternance entre inhibition et activation de la production de GnRH qui provoque les changements cycliques dans les niveaux d’estrogène et de progestérone chez la femme.

Quant à lui, l’homme n’a pas de cycle en tant que tel dans sa production d’androgène parce qu’il n’y a pas de rétro-activation dans son cas, mais seulement de la rétro-inhibition. Ainsi, ils ont un niveau presque constant de testostérone avec de très légères variations de concentration. En effet, contrairement à la femme, lorsque le GnRH est libéré et déclenche la production de testostérone, cette dernière vient inhiber l’hypothalamus afin d’éviter la surproduction de testostérone. Lorsque les niveaux de testostérone diminuent de nouveau, l’inhibition est levée pour que la production de testostérone reprenne afin de maintenir la testostérone dans le seuil physiologiquement normal. Il y a donc une nouvelle sécrétion de GnRH, d’où la création d’une sécrétion non continue, ou pulsatile, par l’hypothalamus. Ainsi, on considère que l’homme a une production tonique de testostérone puisque les variations hormonales ne sont pas significatives comme elles le sont chez la femme.

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Grossesse et parturition

Contrairement au cycle menstruel normal, lorsqu’il y a fécondation de l’ovule, le corps jaune ne se dégénère pas et continue de produire de la progestérone. En effet, dès que l’implantation de l’embryon s’effectue autour du sixième jour post-conception, les cellules commencent à se différencier. Certaines de ces cellules, qui formeront plus tard le placenta, commencent à produire une hormone, la gonadotrophine chorionique (hCG), très semblable à l’hormone lutéinisante (LH). La hCG permet donc de sécréter la progestérone nécessaire pour maintenir l’épaississement de la paroi utérine et éviter le retour du cycle menstruel durant la grossesse. C’est d’ailleurs cette hormone qui est détectée dans le test de grossesse urinaire, puisqu’elle n’est produite qu’en présence d’un embryon. Toutefois, la progestérone, à partir de la sixième semaine post-conception, cesse d’être produite par l’ovaire. C’est le placenta qui prend la relève en synthétisant lui-même cette hormone afin d’éviter la desquamation de l’utérus, c’est-à-dire la perte de la couche superficielle de la paroi utérine dans laquelle l’ovule s’est implantée. Le même processus se produit aussi avec l’estrogène. Ainsi, les concentrations élevées de stéroïdes sexuels synthétisés par le placenta sont suffisants pour produire une inhibition de l’axe HPG.

Il est intéressant de savoir que, durant la grossesse, le volume de la glande pituitaire antérieure augmente, et ce, malgré l’inhibition de production de gonadotrophines. En effet, le haut niveau d’estrogènes provenant du placenta stimule la production de l’hormone prolactine par la glande pituitaire, augmentant ainsi les niveaux de prolactine bien au-delà de ceux généralement observés. Cette hormone stimule la croissance des seins en vue de la lactation et inhibe la production de GnRH par la mère. Ce n’est pas la seule hormone dont la production est accélérée au cours de la grossesse. En effet, le placenta produit la corticotrophine chorionique humaine (hCC), une hormone qui stimule l’axe HPS de la mère. Il y a donc une production augmentée de cortisol chez la mère à partir de la deuxième moitié de la gestation. Le cortisol aurait un effet contraire à celui de la progestérone au niveau de l’utérus et aurait donc un rôle dans le déclenchement de l’accouchement. Les niveaux d’oxytocine augmentent aussi graduellement, jusqu’à atteindre un seuil suffisant pour provoquer la contraction des muscles utérins, déclenchant ainsi la parturition, c’est-à-dire l’accouchement.

Au début de la période de post-parturition, soit la période immédiatement après avoir donné naissance à un enfant, on observe un pic de sécrétion de FSH et de LH. Cela pourrait s’expliquer par le retrait de la rétro-inhibition qui s’est produite pendant les neuf mois de grossesse sur l’axe HPG. Toutefois, chez la plupart des femmes, le cycle menstruel ne recommencera que lorsque la femme arrêtera d’allaiter. En effet, la diminution de la concentration de prolactine enlève l’inhibition de cette dernière sur la production de GnRH et ainsi, le cycle «normal» reprend son cours.

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